昨天周六，例行停更一天，不能随便坏了规矩……所以这篇憋到了现在才发
在正式开始之前，先回答一个很多朋友反复问过N遍的问题：
不要因为抗原原罪效应的存在而影响关于疫苗接种的选择，该打还是得打。
- 首先，原罪效应可以粗略地看成是一种背景设定，打疫苗有原罪效应，自然感染同样有原罪效应，反正都有，逃不掉的，那还不如打了吧，毕竟打了还能保狗命呢；
- 然后，破解原罪效应的有效手段之一就是反复暴露于新的抗原，暴力碾压旧的抗原留下的印记。而打疫苗才是更安全、更可控的抗原暴露手段；
- 最后，原罪效应主要是记忆B细胞的一种机制，但打疫苗提供的保护并不局限于记忆B细胞的范畴，还有其他不受原罪效应影响的机制。
今天这一集，继承了之前的高含焦量特色，但却完全不掉书袋，而是改为搬运推特~不过呢，这次的推文，可信度应该不会比正儿八经的研究文献低太多，（以下部分译文由微博老铁@nekromanzer老师完成，顺便鸣谢！）
- 当砖家还在宣传“得了一次大部分人免疫”的时候，病毒已经开始用实际行动逃逸多次感染的免疫背景了，而宿主们的免疫系统则被抗原原罪束手束脚，毫无还手之力~
- 作为结果，打完疫苗再连续感染两次Omicron，针对XBB.1.5的中和抗体比针对原始株的低4-5倍
“最近，很多增长速度飞快的XBB家族子分支，都不约而同地开始获得RBD结构域478位点的的突变，比如现任毒王XBB.1.16（获得了478R），XBB.2.3.4（获得了478Q），XBB.2.3.5（获得了K478N）；”“与此同时，还有一堆XBB独立获得了S:F456L突变，比如FD.1.1 、FE.1 以及XBB.1.5.10等。”（附图分别是带有478位点和456位点突变的XBB子毒株的相对增长优势）
Like the results by Kei @SystemsVirology, we found XBB.1.16 and XBB.1.5 have comparable immune evasion capabilities in the serum tested. The ACE2 binding affinity of XBB.1.16 and XBB.1.5 is also similar. In contrast, F456L brings additional immune evasion but lowers ACE2 binding.
“我们的中和血清测试结果与东大佐藤老师他们的结果差不多，即：XBB.1.16与XBB.1.5的免疫逃逸水平八斤八两。““此外，两者的受体结合亲和力也很相似。作为对比，那些获得了S:F456L的子毒株则牺牲了一定的受体亲和力，但换取到了更高的免疫逃逸能力。”↑ 解说解说啊，这张图的上方是各种NT50中和测定的大型跳水现场，其中：- BTI的意思是Breakthrough Infection，即“突破性感染“，用人话来说就是打满疫苗之后的感染；
- 然后纵轴为稀释的倍数，理论上数值越高则体液免疫效果越好。
这张图的下方是受体亲和度，主要看Kd值，Kd值越低则受体亲和度越好。其中：XBB.1.5和XBB.1.16两边都大幅低于元祖版XBB；XBB.1.5.10由于额外获得了S:F456L突变，亲和度有所损失，但仍然略低于元祖版XBB。
（拍老师的画外音：这里额外解释一嘴，粗略地说，受体亲和度并不是越低越差越高越好，而是达到及格线之后就行，而过高的话则反而会损失适应性）
F456L escapes XBB.1.5-effective class I mAbs. These mAbs are quite abundant in various immune backgrounds, such as people who experienced BA.5 breakthrough infections or repeated Omicron infections. Those that are developing RBD-targeting mAb drugs should pay attention to F456L.“那么为啥S:F456L会成为当前的趋同演化热点？因为这货能够逃逸针对XBB.1.5起作用的Ⅰ类抗体——这些抗体在多种免疫背景中都大量存在，比如说，BA.5突破性感染人群，或者多次重复感染Omicron的人群……这里提醒各位开发RBD靶点单抗的药企注意了啊！”
（拍老师的画外音：什么是“Ⅰ类抗体”？用人话来解释，大佬们按照刺突蛋白的构象，把结合位点不同的各种抗体分为了四类，其中I类是最常见、最热门的一类）（拍老师的画外音2：重复一下啊，BA.5突破性感染的意思就是说，打过至少两针疫苗之后，再喜提一次BA.5感染）（拍老师的画外音3：为啥曹老师这里要专门提醒开发单抗的各位药企留意F456L突变呢？因为早在Delta流行末期，就已经有当时号称广谱特效的某单抗惨死于F456L突变之手了……）↑ 上图左侧是假病毒IC50测试结果，可以看到S:F456L能够突破那些本来针对XBB.1.5有效的Ⅰ类抗体，其中有8种更是直接被完全逃逸。上图右侧则是给那些针对XBB.1.5有效的Ⅰ类抗体做深度突变表位扫描（deep mutational scanning, DMS）所做的预测。每一个位点对应的字母字号越大，则说明该突变对这些I类抗体的逃逸能力越强。（拍老师的画外音：DMS是大佬Jesse Bloom老师的绝活儿，准头很高的哦！）
K478 mutations can also escape mAbs whose epitope centered around 478, as revealed by DMS. However, these mAbs are pretty rare in the cohorts we examined, thus we don't see additional serum immune evasion by XBB.1.16. Note that these mAbs are Omicron-specific (cannot bind WT RBD)“DMS的结果表明，刺突蛋白478位点上的那些突变，同样可以逃逸针对附近区域抗原表位的各类抗体。不过这些抗体在我们手头的研究对象的血浆里比较少见，因此我们并没有发现XBB.1.16拥有更多的血清免疫逃逸。值得注意的是，上述抗体是专门针对Omicron的，换句话说，它们完全无法结合原始株的RBD。”（拍老师的画外音：曹老师所谓的“我们手头的研究对象”，当然全都是国内的受试者，而这些受试者的血浆里，针对478位点附近表位的抗体很少见……这是为啥呢？请听下回分解！）
——请品鉴：
↑ 上图左侧是478位点突变介导免疫逃逸大型现场，右侧则是针对XBB.1.5有效的单抗惨遭478位点突变逃逸的假病毒中和测定结果。
The lack of strengthened immune evasion or ACE2 binding cannot explain why K478 mutations are constantly popping out in fast-growing lineages. This contradiction might be due to the fact that we haven't captured the real immune background that introduced those 478 mutations. One potential background that can give rise to K478X is repeated BA.5/BQ.1.1/XBB exposures. This is because F486 would mask the immunogenicity of K478 (so F486 must mutate), and two Omicron stimulation is needed to alleviate immune imprinting for Omicron-specific mAbs to appear.“由于（针对国内受试者的）实验观察不到478位点能够产生明显的免疫逃逸，这就难以解释，为啥会有越来越多的478位点的突变在不断地冒头？或许这是因为我们并不清楚，到底是什么样奇形怪状的免疫背景才选择出了针对这些478位点的突变？““比如说，有这么一种可能导致478位点发生趋同突变的免疫背景，那就是——重复的BA.5/BQ.1.1/XBB感染。- 首先，F486会掩盖K478的免疫原性（所以只有486位点发生过突变的毒株，比如BA.5、BQ.1.1或者XBB，才能导致宿主针对K478附近的表位产生抗体)；
- 然后，需要连续感染两次或以上Omicron，才能挣脱原始株留下的免疫印记，继而产生Omicron特异性抗体。”
（拍老师的画外音：这一段曹老师的原文可谓是言简意赅，我直接帮他扩写了……其中加粗的部分含焦量比较高）
Another potential background that could introduce K478X is Delta-imprinted convalescents who experienced BA.5/BQ.1.1/XBB infections, which may allow the generation of abundant K478X-sensitive mAbs since Delta carries T478K. This might explain why K478X mostly appeared from India. “另一种（可能促使478位点成为趋同演化热点的）免疫背景，是那些曾经感染过Delta的康复者，如今又喜提BA.5/BQ.1.1/XBB重复感染……由于Delta携带了S:T478K突变，因此它可能催生出大量对K478X敏感的特异性抗体，这也能够解释为啥如今大多数K478X系列趋同突变都出现在印度。”
（拍老师的画外音：为啥都出现在印度？那当然是因为印度当初被Delta蹂躏得特别惨啦，详见：《BA.2.75：高端订制，小众细分》）
More detailed descriptions of the data will be shared next week on BioRxiv, together with new studies on immune imprinting dynamics and RBD evolution prediction of XBB*. A huge new update of DMS data for immune evasion and ACE2 binding prediction will also be shared. Stay tuned!
最后是广告：“详细数据将于下周在BioRxiv预印本平台分享，同时还有更多的关于免疫印记的研究，以及对XBB大家族RBD结构域演化的预测，同时还会分享DMS数据集关于免疫逃逸和ACE2受体结合方面的巨幅更新，千万别走开！”
按照曹老师的说法，Omicron系列重复感染次数越多，则宿主们越能摆脱原始株烙下的免疫印记，产生Omicron特异性抗体，最终催生新的趋同热点突变……那么当宿主们摆脱原始株的免疫印记之后，针对原始株的中和抗体会是什么造型呢？
https://t.zsxq.com/07c3Cnty5